Chemioterapia BEACOPP ad alte dosi

Lipoma

Il linfoma di Hodgkin è una malattia del sistema linfatico, a causa della quale sono interessati i tessuti linfatici, i linfonodi, uniti da un sistema di piccoli vasi. Con il progredire della malattia, i linfonodi vengono ingranditi, così come i danni agli organi interni in cui si accumulano i linfociti B alterati, solitamente coinvolti nella risposta immunitaria. Il linfoma di Hodgkin può manifestarsi a qualsiasi età (dai 14 ai 70 anni), mentre gli uomini corrono un rischio maggiore rispetto alle donne. L'insorgenza della malattia ricorda una reazione infiammatoria con sintomi non specifici (temperatura, affaticamento, aumento della conta dei globuli bianchi). Man mano che le cellule si diffondono nei tessuti, compaiono segni più caratteristici, ad esempio un forte allargamento dei linfonodi. Dopo aver diagnosticato il linfoma con uno dei metodi generalmente accettati (biopsia, TC, radiografia, ultrasuoni), i medici selezionano il tipo di terapia necessario. Nelle prime fasi, ricorrono spesso alla radioterapia e, nel processo generalizzato, la chemioterapia viene utilizzata in combinazione con RT.

Conducendo ricerche per migliorare i trattamenti terapeutici, gli scienziati hanno scoperto che ridurre il numero di cicli di chemioterapia intensiva ad alte dosi per il linfoma di Hodgkin non solo aumenterà l'efficacia del trattamento, ma ridurrà anche la forza degli effetti collaterali. Gli esperti sono giunti a questa opinione, valutando l'efficacia di varie dosi di farmaci chemioterapici per il linfoma di Hodgkin..

All'esperimento, condotto da un medico tedesco dell'ospedale universitario di Colonia, hanno partecipato oltre 2180 pazienti di varie fasce d'età, dai 18 ai 60 anni. Al gruppo sperimentale sono stati somministrati 6 cicli secondo il regime BEACOPP per ogni 3 settimane e il gruppo di controllo ha ricevuto 8 cicli di chemioterapia. Secondo molti scienziati, la chemioterapia BEACOPP è caratterizzata da una migliore risposta antitumorale rispetto ad altri metodi. L'uso della tomografia ad emissione di positroni dopo il corso del trattamento ha permesso di valutare lo stato dei tessuti corporei, determinare la posizione del tumore e la presenza di metastasi e anche registrare l'efficacia del metodo di trattamento utilizzato..

I risultati hanno mostrato che la riduzione del numero di cicli di trattamento a 6 secondo lo schema BEACOPP, anziché quelli utilizzati nella pratica 8, non ha influito negativamente sulla qualità del trattamento, ma ha solo ridotto la manifestazione di gravi effetti collaterali. Inoltre, con il trattamento a sei cicli, sono stati osservati un aumento dell'aspettativa di vita dei pazienti e una diminuzione della comparsa di forme secondarie di cancro.

Questo studio richiede ulteriori studi per ottenere risultati più accurati. Ma già in questa fase, diventa possibile variare i tipi di chemioterapia in base a ciascun caso specifico..

Gli scienziati britannici hanno sviluppato un nuovo metodo in grado di rilevare formazioni tumorali primarie e secondarie anche delle dimensioni più piccole nel cervello umano. »»

Valutare il rapporto di due peptidi β-amiloidi nel plasma sanguigno aiuterà a identificare tempestivamente una predisposizione allo sviluppo della demenza o della malattia di Alzheimer. »»

L'uso di una combinazione di enzima e gemcitabina consente di superare i meccanismi protettivi delle cellule tumorali del pancreas e di distribuire il farmaco citotossico in profondità nel tumore. »»

Confronto dell'efficacia dei regimi BEACOPP e ABVD nel trattamento del linfoma di Hodgkin in pazienti sottoposti a chemioterapia ad alte dosi

Viviani S. et al., New England Journal of Medicine, 2011

Il documento valuta i vantaggi della chemioterapia ad alte dosi secondo il regime BEACORP (bleomicina, etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, procarbazina e prednisolone) rispetto al regime ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina e linfoma nel trattamento della linfoma).

metodi

Lo studio ha incluso 331 pazienti con linfoma di Hodgkin dal gruppo di prognosi sfavorevole (stadi IIB, III o IV o> = 3 sulla scala IPS). Tutti i pazienti non hanno precedentemente ricevuto un trattamento. Il programma di trattamento consisteva in chemioterapia secondo i regimi BEACOPP o ABVD seguita da radioterapia se indicato. I pazienti che dopo la stabilizzazione sono stati raggiunti o è stata stabilita la progressione della malattia, la chemioterapia ad alte dosi è stata prescritta come terapia di salvataggio. Il follow-up mediano è stato di 61 mesi.

risultati

la sopravvivenza libera da recidiva nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia secondo lo schema BEACORR è stata dell'85%; nel gruppo di pazienti sottoposti a chemioterapia secondo il regime ABVD, 73% (P = 0,004). la sopravvivenza libera da eventi era rispettivamente del 78% e del 71% (P = 0,15). 65 pazienti (20 nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto BEACORP e 45 nel gruppo ABVD) sono stati sottoposti a chemioterapia ad alte dosi a causa della ricaduta o della progressione del linfoma di Hodgkin. Al momento della pubblicazione, 3 su 20 pazienti nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto un trattamento secondo il regime BEACORR e 15 su 45 pazienti che hanno ricevuto un trattamento secondo il regime ABVD sono rimasti in remissione della malattia. Dopo il completamento del trattamento, inclusa la chemioterapia ad alte dosi, la sopravvivenza libera dalla seconda progressione della malattia è stata dell'88% nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia secondo il regime BEACORP e dell'82% nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia secondo il regime ABVD - 73% ( P = 0,12). la sopravvivenza globale era rispettivamente dell'89% e dell'84% (P = 0,39). Gravi effetti collaterali del trattamento sono stati osservati più spesso nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto il trattamento con BEACOPP..

risultati

Il trattamento del linfoma di Hodgkin secondo lo schema BEACORR rispetto al trattamento secondo lo schema ABVD è caratterizzato dalla migliore risposta antitumorale, tuttavia, i risultati a lungo termine del trattamento secondo questi programmi non differiscono in modo significativo.

N Engl J Med. 21 luglio 2011; 365 (3): 203-12. ABVD contro BEACOPP per il linfoma di Hodgkin quando è pianificato un recupero ad alte dosi.

Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, Brusamolino E, Levis A, Bonfante V, Vitolo U, Pulsoni A, Liberati AM, Specchia G, Valagussa P, Rossi A, Zaja F, Pogliani EM, Pregno P, Gotti M, Gallamini A Scalabrini DR, Bonadonna G, Gianni AM; Fondazione Michelangelo; Gruppo Italiano di Terapie Innovativo nei Linfomi; Intergruppo Italiano Linfomi

Linfoma di Hodgkin: diagnosi e trattamento. Linee guida cliniche della European Society of Medical Oncology - ESMO 2018

Sommario. Vengono forniti standard diagnostici e terapeutici per i pazienti con varie forme di linfoma di Hodgkin..

Incidenza ed epidemiologia

L'incidenza totale del linfoma di Hodgkin (HL) nell'Unione europea è di 2,3 casi e la mortalità è di 0,4 per 100 mila persone all'anno. La malattia si nota nei giovani (20–40 anni), più spesso negli uomini. La forma classica di HL rappresenta circa il 95% di tutti i casi. Il restante 5% è in forma nodale linfocitaria.

Criteri diagnostici

Il criterio principale per la diagnosi è la determinazione delle cellule di Hodgkin e Reed-Sternberg nel materiale bioptico nella forma classica e la predominanza delle cellule linfatiche nella forma linfocitico-nodulare della malattia. Le reazioni immunosorbenti legate agli enzimi svolgono un ruolo importante nel determinare la forma della malattia, poiché sono diverse per due forme della malattia: una reazione positiva alla proteina CD30 e CD15, a volte CD20 con una reazione negativa alla proteina CD45 è caratteristica della forma classica della malattia e l'espressione della proteina CD20 e CD45 nei linfociti segno caratteristico della forma linfocitico-nodulare della malattia.

La malattia deve essere sospettata se si verifica un malessere generale inspiegabile durante un certo periodo sotto forma di febbre, sudore notturno, perdita di peso inspiegabile> 10% per 6 mesi, affaticamento rapido. Questo quadro clinico prevede un esame completo per confermare o escludere HL. L'elenco degli esami necessari è riportato nella tabella. 1.

La base della diagnosiCitologia del materiale bioptico dal linfonodo o qualsiasi altro organo sospetto
Virificazione della diagnosiStoria e dati dell'esame generale:
  • radiografia del torace;
  • tomografia computerizzata (TC) con contrasto del collo, del torace e dell'addome;
  • tomografia ad emissione di positroni (PET);
  • screening per un'infezione virale: epatite B, C o HIV;
  • formula del sangue ed ESR, biochimica del sangue: inclusi CRP, AlAT, AsAT, LDH, enzimi epatici e albumina
Esami supplementari
  • ECG, ecocardiografia, spirometria;
  • consultazione del riproduttologo, test di gravidanza;
  • consultazione di uno specialista ORL, inclusa la nasolaryngoscopy fibroottica (se la PET-CT non è disponibile nella fase iniziale)

La radiografia del torace e la TC con aumento del contrasto del collo, del torace e dell'addome sono obbligatorie. Inoltre, è necessario condurre una PET basale di tutto il corpo secondo le raccomandazioni per la visualizzazione e la valutazione del coinvolgimento dei linfonodi nel linfoma, se esiste una tale possibilità tecnica. Data l'elevata sensibilità dell'esame mediante PET e TC, non è indicata un'ulteriore biopsia del midollo osseo. Ma nel caso in cui un tale esame sia impossibile, una biopsia del midollo osseo viene eseguita senza fallo.

La diagnosi finale di HL viene fatta dopo un esame completo, tenendo conto della classificazione proposta da Ann Arbor, ed è divisa in tre categorie, tenendo conto del grado di coinvolgimento dei collettori linfatici: fasi limitate, intermedie e comuni. Per determinare il grado di diffusione della malattia e la stratificazione del rischio, vengono utilizzati i criteri sviluppati dell'Organizzazione europea per lo studio e il trattamento del cancro (EORTC) / Associazione per lo studio del linfoma (LYSA) e il gruppo tedesco di ricerca Hodgkin (GHSG). Sono presentati in tabella. 2.

Probabile prognosi del trattamentoStadio della malattia
EORTC / LysaGhsg
FavorevoleArte. I - II senza fattori di rischio

(Sopradiaframmatico)St. I - II senza fattori di rischioIntermedioArte. I - II con fattore di rischio ≥1

(Sopradiaframmatico)Arte. I - IIA con fattore di rischio ≥1;

Arte. IIB con fattori di rischio C e / o D, ma non A / BAvversoArte. III - IVArte. IIB con fattori di rischio A e / o B

Arte. III / IVFattori di rischioA: la presenza di grandi masse nel mediastino a

B: età ≥50 anni

C: aumento dell'ESR b

D: coinvolgimento> 4 linfonodi cA: la presenza di grandi masse c nel mediastino a

B: danno ai linfonodi distanti

C: aumento dell'ESR b

D: coinvolgimento> 3 linfonodi c

Un esame funzionale dello stato dei sistemi cardiovascolare e polmonare deve essere effettuato prima del trattamento come riferimento per il confronto dopo il trattamento e per valutare la qualità della salute a lungo termine.

Dato l'alto rischio di disfunzione riproduttiva durante la chemioterapia e l'irradiazione dei raggi X durante il trattamento di pazienti in età fertile, è necessario prestare attenzione alla raccolta di spermatozoi e uova o alla crioconservazione del tessuto ovarico.

Trattamento a seconda dello stadio della malattia e della probabile prognosi

Il trattamento di pazienti di prima linea con HL di solito consiste nella terapia di associazione (soggetti con prognosi favorevole e intermedia) o nella sola chemioterapia (pazienti con prognosi sfavorevole). L'intensità del trattamento dipende dal profilo di rischio del paziente quando stabilisce una diagnosi e dai risultati di una valutazione intermedia della diagnostica PET-CT.

1. Prognosi favorevole di HL

Raccomandazione (IA). Trattamento combinato: chemioterapia di 2-3 cicli con successiva radioterapia zonale di un pacchetto di linfonodi con una dose totale di 20-30 Gy.

La terapia di combinazione (chemioterapia + radioterapia) per i pazienti con scompenso cardiaco con prognosi favorevole è accompagnata da un buon risultato clinico immediato e, a lungo termine, accompagnata da un numero minimo di fallimenti e dimostrando un'eccellente sopravvivenza. Due o tre cicli di doxorubicina / bleomicina / vinblastina / dacarbazina (ABVD) (Tabella 3) seguiti da esposizione radio suddivisa in zone sono considerati il ​​trattamento standard per i pazienti con insufficienza cardiaca con un grado di diffusione limitato. In assenza di una minaccia di progressione della malattia, confermata dall'esame PET e da un risultato clinico positivo (indice di Davil ≥3), è possibile un corso ripetuto abbreviato di chemioterapia BEACOPP senza irradiazione (Tabella 4).

ChemioterapiaDose, mg / m 2Via di somministrazioneLa durata della terapia, giorni
doxorubicina25endovenosamente (iv)1 + 15
bleomicina10in / in1 + 15
vinblastina6in / in1 + 15
Decarbazine375in / in1 + 15
ChemioterapiaDose, mg / m 2Via di somministrazioneLa durata della terapia, giorni
bleomicina10in / in8
etoposide200in / in1-3
doxorubicina35in / in1
ciclofosfamide1250in / in1
vincristina1.4in / in8
procarbazina100per via orale1-7
prednisone40per via orale1-14
Fattore stimolante le colonie di G-CSF / granulocitiper via sottocutaneaEntro 8 giorni

2. Lo stadio intermedio di LH

Raccomandazione (IA). Quattro cicli di ABVD seguiti da un'esposizione frazionata dell'area di interesse a una dose totale di 30 Gy - lo standard raccomandato per il trattamento di pazienti con HF a rischio intermedio.

I pazienti di età ≤60 anni possono richiedere un trattamento più intensivo, composto da 2 cicli di BEACOPP seguiti da 2 cicli di ABVD ed esposizione a una dose totale di 30 Gy. Questa strategia ha i migliori tassi di sopravvivenza complessivi..

Si devono notare gli indiscutibili benefici del trattamento intensivo con l'uso della radioterapia in pazienti con un esame PET positivo e un indice Davil ≥3. Dopo 2 cicli di ABVD, richiedono 2 cicli di BEACOP seguiti da 30 Gy radioterapia (IA).

A causa del possibile sviluppo di tossicità indotta dalla bleomicina osservata nei pazienti anziani che hanno ricevuto> 2 cicli di ABVD, la bleomicina deve essere interrotta dopo il 2 ° ciclo di chemioterapia in soggetti di età> 60 anni (fasi IIIB - C).

3. Stage con una prognosi sfavorevole

Raccomandazione (IA). I pazienti con HL nella fase con una prognosi sfavorevole, di norma, ricevono un trattamento sotto forma di chemioterapia. In questo caso, la radioterapia come trattamento aggiuntivo viene utilizzata in una categoria separata di pazienti per la soppressione locale del focus patologico. La chemioterapia comprende 6 cicli di ABVD o 4-6 cicli di terapia BEACOP. Per i pazienti che ricevono la terapia BEACOPP, il trattamento può essere tranquillamente ridotto a soli 4 cicli in caso di un valore intermedio negativo dell'esame PET (indice di Daville ≤2) rispetto a quelli il cui indice era più alto (raccomandazione per un totale di 6 cicli per PET pazienti positivi). Nonostante il fatto che il trattamento con l'uso di preparati BEACOP rispetto all'ABVD sia accompagnato da una migliore sopravvivenza del paziente (10% dopo 5 anni), la tecnica può essere una priorità nella terapia. Ma è necessario un attento monitoraggio delle condizioni generali dei pazienti, poiché questo è accompagnato da una maggiore tossicità sullo sfondo dell'uso di farmaci di questo gruppo (IA).

Nei pazienti di età> 60 anni con un indice di Daville ≤3, è necessario abbandonare l'ulteriore utilizzo della bleomicina a causa della sua tossicità nel regime di trattamento. Allo stesso tempo, la procedura per la prescrizione della terapia ABVD in questa categoria di pazienti è considerata più sicura e come standard di cura per i pazienti anziani con HL. A causa della tossicità indotta dalla bleomicina osservata nelle persone anziane che ricevono> 2 cicli di ABVD, il farmaco deve essere sospeso dopo il 2 ° ciclo di chemioterapia.

Malattia da ricaduta

Raccomandazione (IA). Il trattamento di pazienti con una forma refrattaria o ricorrente di HL consiste nell'uso della chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali autologhe.

L'uso combinato di autotrapianto, chemioterapia ad alte dosi seguito dalla somministrazione di anticorpi monoclonali (brentuximab vedotin) in pazienti ad alto rischio è più giustificato e rallenta notevolmente la progressione della malattia, recidiva precoce fino a 12 mesi e metastasi a lungo termine (IIB).

Anche l'uso di una sola preparazione di vedotin di brentuximab può essere accompagnato dallo sviluppo di un quadro PET negativo prima della chemioterapia ad alte dosi e del trapianto autologo di cellule staminali. Allo stesso tempo, l'efficacia dell'uso della radioterapia può essere considerata un'opzione di trattamento per i singoli risultati PET positivi dei linfonodi.

L'uso di anticorpi monoclonali è considerato un'opzione di trattamento per i pazienti che non sono stati sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali. Questo può aiutare ad aumentare la sopravvivenza complessiva a 5 anni al 41%..

L'introduzione nella pratica clinica di anticorpi contro la proteina PD-1 responsabile della morte cellulare programmata è una nuova opzione di trattamento per i pazienti con ricadute multiple. Ad oggi, gli anticorpi monoclonali anti-PD-1 nivolumab e pembrolizumab sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) e dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per il trattamento di questi pazienti..

Un'opzione per migliorare il trattamento della recidiva di HL è il trapianto autologo di cellule staminali. Questa è un'opzione potenzialmente curativa per i pazienti che non hanno l'effetto iniziale della chemioterapia ad alte dosi e dei trapianti di cellule staminali..

Questo approccio dovrebbe essere preso in considerazione anche nei giovani pazienti sensibili alla chemioterapia, con buone condizioni generali dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio / beneficio (IIIC).

I pazienti con ricadute multiple, avendo esaurito le possibilità del trattamento proposto e mantenendo una durata accettabile della remissione e una qualità di vita soddisfacente, possono essere sottoposti a trattamento palliativo di gemcitabina e / o radioterapia regionale per migliorare la sopravvivenza a lungo termine..

Di seguito sono riportati schemi di trattamento algoritmico semplificato per HL per varie prognosi dell'esito della malattia (Fig. 1-3).

"Raccomandazioni cliniche" Linfoma di Hodgkin negli adulti "(approvato dal Ministero della Salute della Russia)

MINISTERO DELLA SALUTE DELLA FEDERAZIONE RUSSA

IL LINFOMA DI HODGKIN IN ADULTI

Anno di approvazione (frequenza della revisione): 2017 (revisione ogni 2 anni)

- Società nazionale di ematologia Società professionale russa di oncoematologi

autoTGSC - trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche

VDT - chemioterapia ad alte dosi

G-CSF - fattore stimolante le colonie di granulociti

DVKKL - linfoma a grandi cellule B diffuso

CT - tomografia computerizzata

RT - Radioterapia

HL - Linfoma di Hodgkin

MPI - International Prediction Index

NLHLP - Linfoma nodulare di Hodgkin con prevalenza linfoide

PR - remissione completa

PET - tomografia ad emissione di positroni

SOD - dose focale totale

Termini e definizioni

La medicina basata sull'evidenza è un approccio alla pratica medica in cui le decisioni sull'uso delle misure preventive, diagnostiche e terapeutiche vengono prese sulla base delle prove disponibili sulla loro efficacia e sicurezza e tali prove vengono ricercate, confrontate, generalizzate e ampiamente diffuse per l'uso nell'interesse dei pazienti.

Malattia: una violazione dell'attività del corpo, della capacità lavorativa e della capacità di adattarsi alle mutevoli condizioni ambientali e interne mentre si modificano le reazioni e i meccanismi protettivi compensativi e protettivi adattativi del corpo derivanti dall'esposizione a fattori patogeni.

Diagnostica strumentale - diagnostica che utilizza vari strumenti, apparecchi e strumenti per l'esame di un paziente.

Diagnostica di laboratorio - una serie di metodi volti ad analizzare il materiale studiato utilizzando varie attrezzature specializzate.

Il livello di affidabilità delle prove è una disposizione la cui verità deve essere dimostrata dall'argomentazione o confutata dall'antitesi.

L'intervento chirurgico è una procedura invasiva, può essere utilizzata a scopi diagnostici e / o come metodo di trattamento di una malattia.

Terapia della 1a, 2a e 3a riga - la sequenza dei regimi di trattamento.

1. Brevi informazioni

Il linfoma di Hodgkin è un linfoma a cellule B con microambiente polimorfico reattivo severo. La popolazione tumorale del linfoma di Hodgkin comprende cellule di Hodgkin, cellule di Berezovsky-Reed-Sternberg, cellule lacunari, mummificate, LP. Tradizionalmente, linfoma di Hodgkin classico e linfoma di Hodgkin nodulare con prevalenza linfoide.

L'incidenza del linfoma di Hodgkin in Russia è di 2,1 casi per 100.000 abitanti all'anno (3.149 pazienti di nuova diagnosi), 2,2 nell'Unione Europea e 2,8 negli Stati Uniti. La mortalità raggiunge 0,74 casi per 100.000 abitanti all'anno in Russia e 0,7 nell'Unione europea. La malattia si verifica a qualsiasi età, ma principalmente nella fascia di età compresa tra 16 e 35 anni, le donne prevalgono in questa fascia di età in Russia [1].

1.3 Codifica secondo ICD 10

C81.7 Altre forme di malattia di Hodgkin

C81.9 Morbo di Hodgkin, non specificato

1.4 Messa in scena, gruppi prognostici

La stadiazione viene eseguita in base ai risultati dell'esame secondo i criteri di classificazione di Ann Arbor. Dopo il completamento della stadiazione, il paziente deve essere assegnato a uno dei gruppi prognostici: fasi iniziali con prognosi favorevole, fasi iniziali con prognosi sfavorevole e fasi comuni [3, 4] (Tabella 2). Nel gruppo di pazienti con stadi comuni, l'indice prognostico internazionale (MPI) può anche essere usato per selezionare la terapia (Tabella 3).

Tabella 2. Gruppi prognostici per la scelta della terapia per il linfoma di Hodgkin.

Prime fasi, prognosi favorevole

Stadio I - II, nessun fattore di rischio

Stadio I - II, lesione sopra il diaframma, senza fattori di rischio

Prime fasi, prognosi sfavorevole

Stadio I - II con fattori di rischio C o D, ma senza fattori di rischio A e B.

Stadio I - II, lesione sopra il diaframma, con uno o più fattori di rischio

Stadio I - II con fattori di rischio A e B, Stadio III - IV

Fattori di rischio (RF):

A - mediastino massiccio

C - Accelerazione ESR

D -> = 3 aree di collettori linfatici

A - mediastino massiccio

B - età> = 50 anni

C - Accelerazione ESR

D -> = 4 aree di collettori linfatici

GHSG - Gruppo di studio sul linfoma di Hodgkin tedesco - Gruppo di studio sul linfoma di Hodgkin tedesco

EORTC / GELA - Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro / Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adult - Organizzazione europea per lo studio e il trattamento del cancro / Gruppo di studio sul linfoma adulto

Mediastino massiccio: il diametro massimo del tumore è superiore a 1/3 del diametro massimo del torace su una radiografia toracica diretta.

ESR> 30 mm / ora nello stadio B e ESR> 50 mm / ora nello stadio A secondo Panchenkov (> 35 o> 65 secondo Westergren).

Tabella 3. Indice prognostico internazionale.

International Prediction Index (ogni fattore = 1)

Albumina = 45 anni

Leucocitosi> = 15.000 / mm3

Linfopenia 1.000 / mm3 e piastrine> 100.000 / mm3, ma solo se il picco della caduta è già stato superato.

Se il livello richiesto di neutrofili non viene raggiunto entro il previsto giorno di somministrazione di chemioterapia (15 giorni dall'inizio del ciclo precedente), la somministrazione di fattori stimolanti le colonie continua alle dosi precedenti fino a quando il livello di neutrofili è> 1.000 / mm3 con il monitoraggio giornaliero degli esami del sangue, quindi si ripete ogni giorno l'esame del sangue. Il trattamento riprende quando vengono raggiunti i parametri sopra indicati..

Nel caso in cui l'emocromo venga ripristinato entro i prossimi 14 giorni, il ciclo successivo viene eseguito a dosi complete.

Nel caso in cui le conte ematiche non si riprendano più a lungo di altri 14 giorni, nonché nel caso di ripetuti rinvii del corso a causa di mielotossicità per più di 10 giorni, le dosi di farmaco sono ridotte al 75% della dose iniziale (tranne vincristina **, bleomicina ** e prednisolone **).

Se il livello piastrinico richiesto non viene raggiunto entro il giorno previsto della chemioterapia, l'analisi del sangue viene ripetuta nei giorni 3, 7, 10 e 14 e il trattamento riprende quando vengono raggiunti i parametri sopra indicati. Se l'emocromo viene ripristinato entro ulteriori 14 giorni, il ciclo viene eseguito a dosi complete. Se l'emocromo non guarisce più di altri 14 giorni, nel ciclo successivo, la riduzione della dose viene eseguita secondo lo stesso schema della neutropenia prolungata.

3.2.2 Radioterapia delle aree di lesione extranodale HF.

La conduzione della RT consolidata dopo la PCT in pazienti con lesione extranodale (stadio E) dipende dalla posizione della lesione:

- Polmoni: in caso di danno da parte del tipo di germinazione con un masso mediastino, i polmoni non dovrebbero essere inclusi nel campo di irradiazione quando viene raggiunta la PR. È necessario includere solo sezioni del polmone con danno residuo secondo TC o PET (+). Con inizialmente focolai multipli in entrambi i polmoni e PR, la RT non viene eseguita. In presenza delle 1–2 lesioni iniziali di grandi dimensioni con regressione incompleta e PET (-), 20–30 Gy vengono eseguite localmente, con PET (+) 36 Gy con un volume minimo di esposizione (in base alla dimensione delle lesioni dopo la chemioterapia);

- Ossa: RT dopo CT viene eseguita su focolai PET (+) residui; con la lesione iniziale della vertebra con una componente del tessuto molle e sintomi neurologici, la RT viene eseguita indipendentemente dai risultati della PET;

- Milza: LT viene eseguita con la lesione iniziale della milza fino a 30 - 36 Gy.

3.2.3 Terapia di manutenzione.

Attualmente, non viene utilizzata la terapia di mantenimento dopo la prima linea nei pazienti con linfoma di Hodgkin..

3.3 Trattamento delle recidive e delle forme resistenti.

- Si raccomanda la chemioterapia ad alte dosi con successivo trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe (VDHT con autoTGSC) [4, 19].

- Livello di evidenza I (livello di affidabilità A).

Commenti: Per i pazienti fino a 50 anni con un buono stato generale e con decorso refrattario di HL (non è stata raggiunta una remissione parziale dopo la fase chemioterapica, è stata osservata la progressione), nonché per i pazienti con la prima recidiva precoce. Questo metodo di trattamento è raccomandato per i pazienti nella seconda recidiva tardiva, se nelle precedenti fasi del trattamento non veniva effettuato un ampio volume di radioterapia con irradiazione dello sterno, la colonna lombare e le ossa pelviche non venivano irradiate e non venivano utilizzate anche alte dosi di farmaci alchilanti.

- Raccomandato: al fine di determinare la chemiosensibilità delle cellule tumorali, ridurre la massa tumorale e mobilizzare le cellule staminali prima dello stadio della chemioterapia ad alte dosi, la terapia di induzione della seconda linea (terapia di salvataggio) è obbligatoria, principalmente in base ai regimi DHAP (desametasone **, citarabina ad alte dosi **, cisplatino ** ) o IGEV (ifosfamide **, gemcitabina **, etoposide **, desametasone **) o mediante altri regimi alternativi [20, 21].

Livello di evidenza II (livello di affidabilità A).

- Raccomandato: per i pazienti del gruppo a basso rischio (fasi iniziali senza segni prognostici sfavorevoli) che hanno ricevuto solo 2 cicli di polichemioterapia secondo lo schema ABVD seguito dall'irradiazione delle zone della lesione iniziale, il trattamento secondo lo schema intensificato BEACOPP può essere eseguito con successo come terapia di “salvezza” [22, 23].

- Livello di evidenza IV (livello di affidabilità B).

Con i giovani pazienti in caso di recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali e con conservata chemiosensibilità tumorale, deve essere discussa la possibilità di condurre regimi di tossicità ridotta seguita da trapianto di cellule staminali allogeniche. Tuttavia, questo metodo di trattamento non è uno standard e dovrebbe essere attuato nell'ambito dei protocolli di ricerca [24].

Nei pazienti che non sono candidati per la chemioterapia ad alte dosi, nonché per scopi palliativi, è possibile utilizzare varie modalità, tra cui gemcitabina ** - e contenente CCNU, bendamustina ** in modalità mono e / o radioterapia locale, che consente ad alcuni pazienti ricevere remissioni sufficientemente lunghe, una qualità di vita soddisfacente e buoni tassi di sopravvivenza a lungo termine [25, 21]. La scelta della terapia per questi pazienti è sempre individuale..

Nei pazienti con citopenia con scopo palliativo, è possibile utilizzare varie modalità di metronomo sullo sfondo della terapia di accompagnamento. Questo approccio consente ad alcuni pazienti di raggiungere una qualità di vita soddisfacente anche senza raggiungere la remissione [26].

- Raccomandato: in pazienti con HL classica con insufficienza di VDT con autoTGSK o che hanno ricevuto almeno 2 regimi chemioterapici senza effetto, uso di brentuximab vedotin in modalità mono, principalmente per la preparazione di VDT con autoTGSK (se non è stato eseguito), o per trapianto allogenico [ 27].

- Livello di evidenza II (livello di affidabilità A).

Commento: quando si utilizza il brentuximab come preparazione per il trapianto, la durata del trattamento è limitata al rilevamento della sensibilità del tumore al farmaco, di solito 4-8 cicli. Per i pazienti non candidati a VDHT con autoTGSK e trapianto allogenico, la durata del trattamento con brentuximab è compresa tra 8 e 16 cicli in caso di risposta al trattamento.

- Raccomandato per i pazienti con HL classica ad alto rischio di recidiva dopo VDT (refrattarietà primaria o recidiva prima di 12 mesi dopo la terapia di prima linea) - brentuximab vedotin in modalità mono come terapia consolidante dopo VDT con autoTGSK [27].

- Livello di evidenza II (livello di affidabilità A).

Altre nuove molecole terapeutiche, anticorpi e immunotossine vengono studiate attivamente. I pazienti con malattia recidivante o progressione, che possono essere trattati con nuovi farmaci, dovrebbero riceverli solo nell'ambito di programmi di ricerca [28].

3.4 Trattamento del linfoma nodulare di Hodgkin con prevalenza linfoide.

Il linfoma di Hodgkin a predominanza linfoide nodulare (NLHLP) non è una variante del linfoma di Hodgkin classico. Si tratta di un linfoma raro (incidenza dell'1,5 per 1.000.000) indipendente con un immunofenotipo diverso rispetto alla HL classica (vedere la sezione "Diagnosi di HL"), un quadro clinico diverso e un decorso indolente. A differenza della HL classica, con stadi e lesioni comuni degli organi linfoidi sotto il diaframma, la malattia tende a trasformarsi in DECLC ricco di cellule T [29].

- È raccomandato a causa dell'espressione intensiva dei recettori CD20 da parte delle cellule tumorali e anche a causa dei risultati di numerosi studi clinici che hanno dimostrato l'efficacia di rituximab ** nel trattamento di NLCLC, vi è una marcata tendenza ad aggiungere rituximab ** alla terapia standard di prima linea [30].

Livello di evidenza III (livello di affidabilità B).

- Si raccomanda la radioterapia di SOD 30 - 36 Gy, che è lo standard per il trattamento di pazienti con stadi I - IIA (senza danno tumorale massiccio) [31].

Livello di evidenza I (livello di affidabilità B).

Commenti: In presenza di una lesione tumorale massiccia, nonché nelle fasi III - IV della malattia, è consigliabile utilizzare la chemioradioterapia +/- rituximab ** [32]. Fino a poco tempo fa, la pratica del trattamento della NLHLP secondo gli stessi principi del trattamento del linfoma di Hodgkin classico (principalmente secondo il regime ABVD) è stata recentemente messa in discussione. Il trattamento è raccomandato secondo i regimi R-CHOP, R-CVP, che riduce il rischio di trasformazione in dicccl ricco di cellule T. La radioterapia deve essere eseguita in SOD 30 - 36 Gy.

La radioterapia per i pazienti con linfoma di Hodgkin con predominanza linfoide viene eseguita sulle aree dei linfonodi inizialmente colpiti, determinati in base ai dati PET, con rientri di 2 - 5 cm. Se è impossibile eseguire la PET prima del trattamento, il volume della radioterapia viene determinato in base all'ecografia iniziale, CT.

A causa dell'elevato rischio di trasformazione in DVBCL, è obbligatoria una biopsia linfonodale in caso di recidiva, in particolare nei pazienti con lesioni degli organi linfoidi sotto il diaframma, è obbligatoria.

- Si raccomanda un'espressione intensiva del recettore CD20 da parte delle cellule tumorali, che consente di trattare le recidive locali con monoterapia con rituximab ** in pazienti con NLHLP senza segni di trasformazione [33].

Livello di evidenza III (livello di affidabilità B).

- Nelle recidive disseminate, si raccomanda la terapia "di salvataggio" secondo schemi simili al trattamento delle recidive con il linfoma di Hodgkin classico, in combinazione con rituximab ** e / o irradiazione delle aree interessate. In alcuni casi, si consiglia il consolidamento VDHT con autoTGSC [33].

Livello di evidenza II (livello di affidabilità A).

Attualmente, non ci sono dati per determinare il vantaggio di qualsiasi approccio terapeutico nel trattamento delle recidive. Consigliato un trattamento personalizzato

La valutazione dell'efficacia del trattamento deve essere effettuata dopo 2, 4 cicli di chemioterapia, dopo la fase chemioterapica e dopo il completamento dell'intero programma di trattamento. I risultati del trattamento devono essere valutati in base ai criteri standard di risposta al trattamento per i linfomi [34].

Se viene raggiunta la remissione completa, l'esame regolare e l'interrogatorio del paziente, la ricerca di dati di laboratorio, il controllo radiografico degli organi toracici, l'ecografia della cavità addominale e i collettori linfatici periferici devono essere effettuati nel primo anno ogni 3 mesi, 2 ° anno - ogni 6 mesi, in futuro - annualmente.

Per i pazienti che hanno ricevuto radiazioni dai collettori linfatici cervico-sopraclaveari, si raccomanda uno studio annuale della funzione tiroidea (livello dell'ormone stimolante la tiroide) per 5 anni e, se necessario, consultare un endocrinologo.

Per confermare la completezza della remissione durante il primo esame di follow-up 3 mesi dopo la fine del trattamento, è necessario eseguire la TC di tutte le aree della lesione iniziale con contrasto e altri studi radiologici nel processo di diagnosi e trattamento. È possibile, ma non necessario, eseguire la PET per confermare la completezza della remissione con masse tumorali residue superiori a 2,5 cm. In futuro, la TC è raccomandata quando si sospetta una ricaduta, ma la PET non è raccomandata per il follow-up..

Ad ogni visita di follow-up, i pazienti devono essere attentamente intervistati per i sintomi che indicano una tossicità tardiva del trattamento. Va ricordato che il rischio di sviluppare cardiotossicità rimane elevato per 10 anni dopo la radioterapia nella regione mediastinica, quando si trova spesso lo sviluppo accelerato della patologia coronarica [35].

Si raccomanda uno screening regolare per escludere un secondo tumore (ad esempio, la mammografia per le donne che hanno ricevuto radioterapia per il mediastino di età inferiore ai 30 anni) [36].

Nel caso di una riduzione della massa tumorale di meno del 75% della dimensione iniziale, determinata dalla somma dei suoi due diametri maggiori, stabilizzazione o progressione della malattia, è necessario effettuare una completa restituzione, e in caso di dubbio sulla gravità dell'effetto del trattamento, una biopsia del tumore residuo. Il trattamento deve essere continuato in conformità con i risultati dello studio di restituzione e biopsia..

Uno studio sulla PET condotto dopo la fine della terapia può rilevare la persistenza del tessuto tumorale, specialmente se la PET è stata eseguita prima del trattamento. Negli studi clinici, la PET eseguita dopo 2-3 cicli di polichemioterapia ha permesso di individuare un gruppo di pazienti con prognosi sfavorevole [8]. Tuttavia, la stratificazione dei pazienti basata su dati PET può essere utilizzata solo nell'ambito dei protocolli di sperimentazione clinica e non può essere considerata un approccio standard..

3.6 Linfoma di Hodgkin ed età avanzata.

Tra i primi casi rilevati di linfoma di Hodgkin, la percentuale di persone di età superiore ai 60 anni, secondo vari studi sulla popolazione, varia dal 15 al 35%. Negli ultimi 20 anni, i risultati del trattamento dei pazienti con linfoma di Hodgkin sono migliorati significativamente in tutte le fasce d'età, ad eccezione delle persone> = 60 anni [37]. Ciò è dovuto al fatto che non solo la vecchiaia come fattore indipendente, ma anche tutta una serie di altri fattori di rischio ha un impatto negativo sulla durata della sopravvivenza globale. Questa fascia d'età è dominata da pazienti con stadi comuni della malattia, sintomi B, carico comorbido pronunciato, cattive condizioni iniziali secondo la scala ECOG e Epstein-Barr - stato positivo.

La rarità relativa della partecipazione di persone di età superiore ai 60 anni negli studi clinici (meno del 10%) crea difficoltà nel dimostrare l'efficacia di determinati programmi di trattamento e, di conseguenza, nella scelta della terapia di prima linea per questi pazienti. Una scarsa tolleranza dell'intensità della dose relativa del trattamento (intensità della dose relativa, RDI), vicina a un valore calcolato adeguato, porta a una riduzione dell'intensità della dose relativa a = 60 anni è del 24% e il tasso di mortalità associato è del 18%. L'uso di programmi intensivi in ​​questa fascia di età è associato ad un alto rischio di mortalità associato alla terapia: quando si utilizza il programma BEACOPP in dosi di base, la mortalità associata alla terapia raggiunge il 21%, ma l'esclusione dell'etoposide - il programma BACOPP - riduce questo indicatore al 12%, il che è tutto è un rischio inaccettabile per i pazienti con linfoma di Hodgkin. In due studi prospettici che hanno dimostrato l'efficacia del regime VEPEMB, la mortalità per tossicità della terapia è stata del 3% e del 7%.

Tuttavia, in presenza di stadi comuni della malattia (IIB + fattori di rischio, stadio III - IV) e in assenza di controindicazioni assolute, è preferibile effettuare la chemioradioterapia combinata. I pazienti conservati somaticamente nella fascia di età> = 65 anni possono essere considerati candidati per la prescrizione di programmi di chemioterapia più intensivi. Al contrario, i più giovani, ma con restrizioni comorbide, devono ridurre il potenziale rischio di complicanze tossiche. Per i pazienti> = 65 anni con patologia polmonare, non è pratico condurre più di due cicli con bleomicina ** o è generalmente necessario prendere in considerazione la possibilità di condurre un programma senza bleomicina ** [39].

La patologia cardiaca esistente e / o il rischio di sviluppare complicanze cardiache richiedono programmi senza agenti antracicline, ad esempio ChlVPP (clorambucil **, vinblastina **, procarbazina **, prednisolone **). Anche la quantità di radioterapia per il mediastino dovrebbe essere ridotta al minimo..

Al fine di ridurre il rischio di complicanze cardiotossiche dell'uso della doxorubicina, è possibile sostituire quest'ultimo con meno cardiotossico - mitoxantrone o idarubicina (basato su: doxorubicina ** 50 mg / m2 - mitoxantrone o idarubicina 12 mg / m2, doxorubicina 25 mg / m2 * o mitoxanar o mitoxar) * 5 mg / m2).

Inoltre, al fine di ridurre al minimo il rischio di complicanze mielotossiche o con aggravamento di comorbidità, è possibile utilizzare i programmi CHOP-21 e CVP. In casi estremi, ai pazienti che hanno gravi controindicazioni per la chemioterapia può essere prescritta una terapia con metronomo come PEPC o monochemioterapia con agenti attivi contro l'HL. La frequenza di somministrazione e il decorso in questo caso dipenderanno dall'efficacia e dalle complicazioni tossiche. Vinblastina ** 10 mg iv una volta ogni 10 giorni, etoposide in monoterapia ** 50 mg / m2 o endoxan 50–150 mg sono usati per via orale, cicli di 7-14 giorni sotto il controllo di un esame del sangue generale.

La radioterapia alla dose di 26-30 Gy è prescritta per i fuochi tumorali residui con uno scopo consolidante e può avere un significato indipendente negli stadi I - II senza ulteriori fattori di rischio. Tuttavia, la radioterapia deve essere applicata ai collettori linfatici della cavità addominale e delle aree inguinali, tenendo conto della comorbilità.

3.7 Radioterapia nel trattamento di pazienti con linfoma di Hodgkin.

La caratteristica principale della radioterapia come parte integrante del trattamento multimodale dei pazienti con linfoma di Hodgkin al momento è la riduzione del volume e della dose. RT viene eseguita dopo il completamento di un programma di chemioterapia (CT). L'intervallo ottimale tra la fine della chemioterapia e l'inizio della radioterapia è di 2-4 settimane (ma non più di 6 settimane).

Prima dell'inizio della chemioterapia, se sono disponibili informazioni complete sul volume della lesione iniziale, si raccomanda una consultazione congiunta di ematologi-oncologi e radiologi. Le aree di lesione dubbia o probabile dovrebbero essere evidenziate, le tattiche di trattamento per le quali dovrebbero essere precedentemente concordate e discusse nuovamente dopo la fine della chemioterapia. La scelta del volume della radioterapia viene determinata tenendo conto dei dati della PET-CT.

In caso di danno ai linfonodi del mediastino, si consiglia di raccomandare RT conforme 3D con trattenimento del respiro in caso di inalazione ("gating respiratorio") per ridurre la tossicità polmonare e cardiaca.

In presenza di linfonodi residui di grandi dimensioni o PET +, è consigliabile applicare RT in SOD di 30 Gy alle aree di conglomerati inizialmente grandi + "boost" 6 Gy (a seconda dei risultati della PET-CT).

3.7.1. I volumi della radioterapia.

Il volume durante RT per il consolidamento è l'area della lesione iniziale. Come volume di lesione macroscopica (GTV - volume del tumore lordo), viene accettato il volume della lesione precoterapica, che è determinato in modo più affidabile in presenza della PET-CT iniziale [40]. Durante la pianificazione, è necessario unire le immagini di PET-CT o MRI e CT durante la simulazione. La scelta del volume target clinico (CTV - volume target clinico) è influenzata dalla qualità delle immagini ottenute, dalla potenziale distribuzione subclinica e dalla restrizione dagli organi adiacenti. Se i nodi interessati sono a una distanza di 5 cm, il trattamento viene eseguito in volumi separati. Quando il tumore si trova nel mediastino o nella cavità addominale superiore, sono necessari margini aggiuntivi di 1,5 - 2 cm per tumore [41].

GTV Per aumentare le lesioni residue / PET + determinate da PET / CT, risonanza magnetica.

Uno studio di Christian Fiandra et al. Ha confrontato le caratteristiche dosimetriche nei pazienti con stadi iniziali di HF con varie tecniche di RT dopo 3-4 cicli di ABVD (2008-2009). Nell'analizzare gli indici di conformità ed eterogeneità, gli autori hanno concluso che l'uso delle moderne tecnologie per la radioterapia consente di evitare il verificarsi di danni da radiazioni ai tessuti normali [42].

La riabilitazione dei pazienti in cura per le malattie linfoproliferative rimane un problema scarsamente studiato. Ciò è dovuto a diverse circostanze:

- le differenze nelle caratteristiche dei pazienti sono grandi: bambini, pazienti giovani, pazienti anziani e pazienti con carico somatico;

- un'ampia varietà di approcci terapeutici con un diverso profilo di tossicità: tossicità immunologica con anticorpi, mielotossicità e altre opzioni di tossicità citostatica; cardiotossicità delle antracicline, reazione del trapianto contro l'ospite dopo allo-HSCT, effetti avversi immediati e distanti della radioterapia, ecc.;

- il trattamento viene effettuato in varie fasi del corso e il trattamento della malattia: intervalli tra i corsi durante il trattamento, lo stato dopo la terapia ad alte dosi con HSCT, la remissione completa o parziale dopo il completamento della terapia, ecc...

Ciò richiede l'individualizzazione nello sviluppo di misure di riabilitazione per ciascun caso clinico. Sfortunatamente, ad oggi, non è stato condotto un singolo studio clinico nella pratica mondiale specificamente dedicata alla riabilitazione dei pazienti che hanno ricevuto terapia per la malattia linfoproliferativa [43, 44].

Questo ci consente di credere ragionevolmente che al momento l'unica raccomandazione possibile rimanga il trattamento sintomatico e patogenetico degli eventi avversi che si sono sviluppati a seguito della terapia antitumorale. Sezioni separate di queste raccomandazioni sono dedicate a questi problemi..

La valutazione dell'efficacia del trattamento deve essere effettuata dopo 2, 4 cicli di chemioterapia, dopo la fase chemioterapica e dopo il completamento dell'intero programma di trattamento. I risultati del trattamento devono essere valutati in base ai criteri standard di risposta al trattamento per i linfomi [34].

Se viene raggiunta la remissione completa, l'esame regolare e l'interrogatorio del paziente, la ricerca di dati di laboratorio, il controllo radiografico degli organi toracici, l'ecografia della cavità addominale e i collettori linfatici periferici devono essere effettuati nel primo anno ogni 3 mesi, 2 ° anno - ogni 6 mesi, in futuro - annualmente.

Per i pazienti che hanno ricevuto radiazioni dai collettori linfatici cervico-sopraclaveari, si raccomanda uno studio annuale della funzione tiroidea (livello dell'ormone stimolante la tiroide) per 5 anni e, se necessario, consultare un endocrinologo.

Per confermare la completezza della remissione durante il primo esame di follow-up 3 mesi dopo la fine del trattamento, è necessario eseguire la TC di tutte le aree della lesione iniziale con contrasto e altri studi radiologici nel processo di diagnosi e trattamento. È possibile, ma non necessario, eseguire la PET per confermare la completezza della remissione con masse tumorali residue superiori a 2,5 cm. In futuro, la TC è raccomandata quando si sospetta una ricaduta, ma la PET non è raccomandata per il follow-up..

Ad ogni visita di follow-up, i pazienti devono essere attentamente intervistati per i sintomi che indicano una tossicità tardiva del trattamento. Va ricordato che il rischio di sviluppare cardiotossicità rimane elevato per 10 anni dopo la radioterapia nella regione mediastinica, quando si trova spesso lo sviluppo accelerato della patologia coronarica [35].

Si raccomanda uno screening regolare per escludere un secondo tumore (ad esempio, la mammografia per le donne che hanno ricevuto radioterapia per il mediastino di età inferiore ai 30 anni) [36].

Nel caso di una riduzione della massa tumorale di meno del 75% della dimensione iniziale, determinata dalla somma dei suoi due diametri maggiori, stabilizzazione o progressione della malattia, è necessario effettuare una completa restituzione, e in caso di dubbio sulla gravità dell'effetto del trattamento, una biopsia del tumore residuo. Il trattamento deve essere continuato in conformità con i risultati dello studio di restituzione e biopsia..

Uno studio sulla PET condotto dopo la fine della terapia può rilevare la persistenza del tessuto tumorale, specialmente se la PET è stata eseguita prima del trattamento. Negli studi clinici, la PET eseguita dopo 2-3 cicli di polichemioterapia ha permesso di individuare un gruppo di pazienti con prognosi sfavorevole [8]. Tuttavia, la stratificazione dei pazienti basata su dati PET può essere utilizzata solo nell'ambito dei protocolli di sperimentazione clinica e non può essere considerata un approccio standard. 51%

6. Ulteriori informazioni che incidono sul decorso e sull'esito della malattia

Criteri per la valutazione della qualità delle cure